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溶出度儀九大問(wèn)題

 更新時(shí)間:2020-12-22 點(diǎn)擊量:2777

問(wèn)題一、1.在15min內*溶出的藥物需要做溶出曲線(xiàn)嗎?

2.如果參比制劑在0.1mol/l鹽酸中很容易分解,還需要對酸性介質(zhì)進(jìn)行研究嘛?做溶出介質(zhì)的目的主要是選擇的溶出介質(zhì)還是模擬體內,考察樣品的溶解情況?
3.溶出度研究,做6粒行不行?

 

謝老師:

(1)需要。但僅做5、10、15和30分鐘即可,因15分鐘和30分鐘已至平臺區。
(2)在測定原料藥在各溶出介質(zhì)中的溶解度和穩定性時(shí),如發(fā)現在某一介質(zhì)中不穩定,可依據不穩定性程度(即降解速率),酌情考慮測定辦法,如:

立即進(jìn)樣;

使主成分全部轉變成該“物質(zhì)”后測定含量,再推導出主成分溶出量(需知兩者的轉換系數);

通過(guò)HPLC法將兩者分離,分別測定。將“轉變物”換算成主成分,仍以主成分計算出溶出量。

(4)測定溶出曲線(xiàn)有很多作用和目的,不僅是為了建立體內外相關(guān)性,更為重要的是采用這樣一種手段來(lái)“剖析”和“肢解”固體制劑內在品質(zhì)!

(5)眾多法規上均要求做12粒,是從統計學(xué)角度出發(fā),當生產(chǎn)規模達幾十萬(wàn)片、甚至幾百萬(wàn)片時(shí)的考慮。而就目前國內實(shí)際生產(chǎn)情況,無(wú)論是在研發(fā)階段和質(zhì)量評估階段皆可采用6片,其測定數據已基本被認為具有代表性了。 

 

問(wèn)題二、復方制劑,其中一個(gè)API為酸性(pKa4.5-6.0),另一個(gè)API的pKa6.5-8.5,是分別制粒后壓制成片劑,請問(wèn)它們應該做哪些溶出介質(zhì)呢?

 

謝老師:
(1)首先分別進(jìn)行兩物質(zhì)在不同溶出介質(zhì)的溶解度測定,觀(guān)測pH值-溶解度曲線(xiàn)圖在縱坐標4.5~8.0間的情況(是否較為“陡峭”)。
(2)如平坦、采用通常的四種介質(zhì)進(jìn)行研究皆可;如陡峭,建議增加“在4.5~8.0間,每隔0.5間隔”的多溶出介質(zhì)研究,然后根據實(shí)際測定情況,擬定質(zhì)量標準中的溶出介質(zhì)。

 

問(wèn)題三、有個(gè)問(wèn)題請教,看到你寫(xiě)的“溶出曲線(xiàn)的測定與比較”中關(guān)于計算時(shí)間點(diǎn)的確定,說(shuō)調釋制劑溶出率80%以上的時(shí)間點(diǎn)應不多于一個(gè),調釋制劑選擇溶出率相近的4-6個(gè)時(shí)間點(diǎn)計算。也就是說(shuō)調釋制劑的相關(guān)系數f2只有這4-6個(gè)時(shí)間點(diǎn)就可以,沒(méi)有必要取10個(gè)或8個(gè)時(shí)間點(diǎn),我這樣理解對嗎?

 

謝老師:

計算f2因子時(shí),n值的貢獻比較大,會(huì )出現n值較大,計算結果錯誤地偏高。故日本溶出度試驗指導原則中明確規定n值不得大于6。建議嘗試一下,觀(guān)測結果跟n值的關(guān)系如何。

 

問(wèn)題四、我在做一個(gè)水溶性差的藥物的片劑,藥典上規定的溶出條件是:漿法,50轉,0.1mol/LHCl;現在我想做一個(gè)原料藥的溶出情況的對照,我采用的是上述條件,然后將適量原料藥直接放入介質(zhì)中,在不同時(shí)間點(diǎn)取樣來(lái)繪制溶出曲線(xiàn)。請問(wèn)通過(guò)這樣的試驗能說(shuō)明原料藥在介質(zhì)中的溶出情況嗎?能跟我們做出來(lái)的片劑做對照嗎?如果不行,應怎樣設計試驗?

 

謝老師:

采用原料藥做出來(lái)的溶出曲線(xiàn)是不能夠與成品制劑進(jìn)行對比研究的。其測定通常有以下兩種用途:
(1)評價(jià)原料藥自身特性對溶出度的影響,如粒徑、晶型、顆粒形狀、比表面能等參數。
(2)評價(jià)不同制劑工藝/處方/輔料制成的中間體對于原料藥溶出的改善程度。通過(guò)對以上各參數進(jìn)行優(yōu)化與篩選來(lái)為制劑研發(fā)奠定基礎。

 

問(wèn)題五、非那雄胺片的溶出度實(shí)驗中分別對微孔濾膜0.45um、0.8um規格做了回收實(shí)驗,在棄去初濾液10ml后,發(fā)現其回收率都低于98%。不符合要求,但是當增加初濾液的體積到25ml時(shí),回收率可以達到98%,但依然存在有一片或者兩片低于此值。當實(shí)驗進(jìn)行到這里的時(shí)候,我有點(diǎn)不知所措了!是繼續對不同品規的濾膜做回收,還是改方法取離心沉淀的上清液作樣品液呢? 

謝老師:

很高興看到您的提問(wèn)。關(guān)于這一問(wèn)題的原理我本人撰寫(xiě)的“溶出度測定中應注意的若干問(wèn)題”一文中“2.2 過(guò)濾時(shí)的損失”有詳細論述。此類(lèi)小規格制劑、由于主成分經(jīng)微粉化處理后與濾膜間有一個(gè)吸附飽和過(guò)程,而該過(guò)程又會(huì )因不同品牌的濾膜有所差異,故即便驗證了不同品牌的濾膜和初濾液棄去的體積數,也不敢保證實(shí)際測定時(shí)會(huì )遇到的各種復雜情況。因此建議采用“離心法處理”。對于該種處理的異議主要是“離心會(huì )導致取出液中的樣品繼續溶出的顧慮”,其實(shí)此概率存在的可能性是極其微小的,即便存在亦不會(huì )給實(shí)際測定結果帶來(lái)顯著(zhù)性影響。如欲驗證,可采用不同轉速和離心時(shí)間予以明辨,觀(guān)測其是否有不斷增加趨勢。介于以上考慮,故質(zhì)量標準中擬定離心法的品種我在藥檢所看到過(guò)很多,故請放心采用!其實(shí)有更為“藝高人膽大”的作法:取出后靜置一段時(shí)間直接進(jìn)樣(省略了離心繁瑣步驟)!因為如此小規格制劑,取出后樣品中存在的輔料顆粒堵塞色譜柱的概率亦是極其微小的。我本人自行試驗和在日本學(xué)習期間,皆曾如此操作過(guò),幾百針過(guò)后皆平安無(wú)事,不信一試!

 

問(wèn)題六、我在做緩釋片的質(zhì)量標準。對于方法學(xué)驗證中的“范圍”這一項有點(diǎn)疑惑。我對范圍驗證都是做的限度濃度點(diǎn)的回收率試驗,這樣做有時(shí)就和“準確度”驗證有部分重合,不知這樣做是否正確?還有一點(diǎn),對于釋放度的方法學(xué)驗證中“范圍”這一項的驗證,方法驗證技術(shù)指導原則中說(shuō)“對于釋放度,如規定限度范圍為,從1小時(shí)后為20%至24小時(shí)后為90%,則驗證范圍應為0~110%。” 對于下限0%,該采用什么方法進(jìn)行驗證?我擬采用的方法(1)采用空白片,充分溶解于釋放介質(zhì),測定釋放度(理論應為0%),測定六個(gè)空白片樣品,報告數據及RSD?;蛘撸?)棄去0%這一點(diǎn),驗證釋放度10%、60%、110%三個(gè)點(diǎn),每個(gè)點(diǎn)做三個(gè)不同濃度的式樣,各測定3次,即測定9次,報告已知加入量的回收率(%)。不知這樣考慮是否正確,還是應該采用其他方法。

 

謝老師:

其中所涉及的均為溶出度測定法的“方法學(xué)驗證內容”。我們有時(shí)往往把問(wèn)題復雜化,其實(shí)如下簡(jiǎn)便操作即可:
(1) 線(xiàn)性試驗:在溶出量為10%~120%間設計5個(gè)點(diǎn)(如10%、20%、40%、80%和120%),驗證相關(guān)系數大于0.999即可;當然溶出曲線(xiàn)研究時(shí),小溶出量大于10%。
(2) 精密度試驗:將溶出量分別為10%、40%和100%三個(gè)濃度溶液,各測定5~6次,計算RSD,皆小于2.0%即可;
(3) 準確度試驗/回收率試驗:取對照品配制成10%、20%、40%、80%和120%五個(gè)濃度溶液,其中皆分別加入溶出量為100%時(shí)對應的輔料量,測定回收率,平均回收率在98.0%~102.0%即可。
(4)《方法驗證技術(shù)指導原則》中所述“對于釋放度,如規定限度范圍為,從1小時(shí)后為20%至24小時(shí)后為90%,則驗證范圍應為0~110%”,太過(guò)于理論化與書(shū)本化了,勿“生搬硬套”!

 

問(wèn)題七、我們現在研制的一個(gè)片劑,主藥不溶于水,也不溶于0.1mol/L的鹽酸溶液。在這兩種介質(zhì)中溶出度很低,45分鐘達不到30%。而且在水和鹽酸溶液中加入表面活性劑后,溶出度還是很低,那么這種情況下,在水和鹽酸兩種溶出介質(zhì)中,怎么樣來(lái)進(jìn)行研制產(chǎn)品和原研品種的溶出度比較呢?

 

謝老師:

建議您詳細閱讀一下本人撰寫(xiě)的“溶出曲線(xiàn)的測定與比較”一文,測定時(shí)間:在酸性介質(zhì)中2小時(shí)、在其他所有介質(zhì)中6小時(shí)。

放寬試驗參數步驟:首先增加轉速至75轉/槳板法或120轉/轉籃法,再增加表面活性劑濃度直至3.0%,如仍未果,再增加轉速至100轉(皆采用槳板法,不再采用轉籃法)。評價(jià)標準不是以45分鐘達70%計,而是以連續兩點(diǎn)溶出率均達90%以上、且差值在5%以?xún)葧r(shí),試驗則可提前結束。

如果質(zhì)量標準中擬定取樣時(shí)間點(diǎn)為60分鐘或90分鐘,甚至120分鐘(日本就有很多品種如此擬定),這實(shí)則是要求更高!而我國質(zhì)量標準絕大部分皆擬定為30分鐘或45分鐘,這是“要求太低的表現”!還望您深入理解為盼! 

 

問(wèn)題八、我們做的一個(gè)片劑,素片做崩解時(shí)限16分鐘,按藥典要求,不合格。但是按標準檢查溶出度,30分鐘取樣溶出95%左右。按照藥典規定,做了溶出度檢查的樣品不再進(jìn)行崩解時(shí)限的檢查,是不是可以判定本品合格。 

 

謝老師:

的確有這樣品種:按照質(zhì)量標準中的溶出度試驗合格,而崩解時(shí)限不合格。其實(shí)、這個(gè)現象是很正常的,只要搞清楚質(zhì)量標準中何時(shí)應擬定崩解時(shí)限、何時(shí)應擬定溶出度檢查后(請參照本貼中之前的回復以及所上傳的文章內容)即可迎刃而解了……本品*可判定為“合格”!

 

問(wèn)題九、關(guān)于溶出延遲現象解釋?zhuān)矣悬c(diǎn)疑問(wèn):

(1) 為什么要對有這種現象的片子進(jìn)行校正后才能比較呢?不校正就不可以比較嗎?

謝老師:

經(jīng)查《日本仿制藥生物等效性試驗指導原則——疑難解答》中如此表述:當參比制劑有溶出延遲滯后現象時(shí),不一定必須對溶出曲線(xiàn)采用延遲時(shí)間校正后再行比較,直接比較亦是可以的。但前提是仿制制劑與參比制劑的延遲滯后時(shí)間差必須在10分鐘以?xún)取?/span>
【注】由于日本仿制藥眾多、故日本厚生省藥品管理局陸續出臺了  《仿制藥生物等效性試驗指導原則(主要針對固體制劑、其中有詳盡的溶出度研究方法)》、  《含量規格不同的口服固體制劑生物等效性試驗指導原則》、  《口服固體制劑處方變更(含其他變更)后生物等效性試驗指導原則》、《固體制劑改變劑型后生物等效性試驗指導原則》,以及這些指導原則的《疑難解答》。本人于去年上半年翻譯了以上所有內容的新版(2007年版)、并加入了個(gè)人注解與詮釋?zhuān)擦f(wàn)五千字。國家藥監局新藥審評中心內部刊物《藥品審評論壇》于2008年第3期刊登了其中的  《仿制藥生物等效性試驗指導原則》。 “采用延遲時(shí)間校正溶出曲線(xiàn)的具體實(shí)例”屆時(shí)請詳見(jiàn)《仿制藥生物等效性試驗指導原則——疑難解答》部分。

 

(2)在溶出試驗時(shí),配制難溶性藥物對照品溶解,先用有機溶劑溶解,然后用其它介質(zhì)定容,是不是只用目測不混濁等就認為*溶解呢?

 

謝老師:

是的。肉眼觀(guān)察,輕微振搖時(shí)無(wú)任何固體顆粒懸浮、即可。建議勿采用“有機溶劑溶解,再用溶出介質(zhì)定容”的方式。而是采用:有機溶劑溶解并配制成一個(gè)高濃度的濃溶液在一容量瓶?jì)?,隨后精密量取適量分別用多種溶出介質(zhì)稀釋的方式;同時(shí)該濃溶液還可放置在冰箱內保存以待其后使用,如此便可做到“事半功倍”!

 

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